Batendo cabeças na Doença de Crohn: estudos head-to-head e a prática do gastroenterologista

Autor: Carlos Antonio Moura

Data: 18 de abril de 2026

 Homem, 26 anos, vem à consulta com sintomas de dor abdominal moderada, diarreia sanguinolenta com 4 dejeções ao dia com resto alimentar há 4 meses. Apresentou na colonoscopia que ulcerações aftosas em íleo terminal, algumas com 3cm, edema e eritema de mucosa de cólon ascendente e discreta nodularidade, sem estenoses ou fístulas evidentes. Ao exame histológico das úlceras identificado infiltrado inflamatório agudo às custas de neutrófilos infiltrando a lâmina própria e criptite com perda do epitélio e exsudato fibrinopurulento além de encurtamento das vilosidades ileais. Paciente negou queixas cutânea, oftalmológicas ou musculoesqueléticas no momento. O médico, após devido screening infeccioso inocente, então orientou uso de ustekinumabe. O paciente vem para segunda opinião.

AS BASES IMUNOLÓGICAS DA DOENÇA DE CROHN

ÊNFASE EM IL-12 e IL-23 

A doença de Crohn decorre de uma resposta imune desregulada na mucosa intestinal, resultante da interação entre microbiota, defeito de barreira epitelial e predisposição genética.

Esse cenário leva à ativação persistente da imunidade inata, com células dendríticas e macrófagos produzindo IL-12 e IL-23, que direcionam a diferenciação e manutenção de linfócitos T CD4+ efetores por duas vias principais:

Via Th1 (Tipo 1):

IL-12 (composta pelas subunidades p40 + p35) é produzida por células dendríticas e macrófagos e liga-se ao receptor IL-12R (IL-12Rβ1 + IL-12Rβ2) em células T naive (Th0) promovendo diferenciação de células Th0 em células Th1 que, por sua vez, produzirão IFN-γ (interferon-gama) e TNF-α, responsáveis por ativar macrófagos e amplificar a resposta inflamatória.

Via Th17 (Tipo 17):

IL-23 (composta pelas subunidades p40 + p19) é produzida por células dendríticas e macrófagos, tal qual a IL-12. A IL-23 liga-se ao receptor IL-23R (IL-12Rβ1 + IL-23Rα) em células Th17 promovendo expansão, sobrevivência e ativação de células Th17. Estes linfócitos, por sua vez, produzem IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-21, recrutando neutrófilos e amplificando a inflamação

Particularidades da IL-23:

A IL-23 age como organizadora da inflamação crônica ao sustentar células Th17 e outras populações inflamatórias, como células T γ/δ, ILC3 e células T com fenótipo híbrido Th1/Th17, altamente patogênicas.  A IL-23 exerce papel central não apenas por promover inflamação, mas por desregular os mecanismos de controle imunológico, inibindo a diferenciação de células T reguladoras (Foxp3+) e reduzindo a produção de IL-10, o que favorece a perda de tolerância à microbiota, perpetuando o ciclo vicioso de exposição à microbiota e inflamação.

Figura 1 - Imagem retirada do artigo Baumgart DC, Le Berre C. Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med. 2021 Sep 30;385(14):1302-1315

Hub IL-23, TNF e IL17:

A cascata inflamatória envolve citocinas primárias derivadas das vias Th1 e Th17 e uma segunda camada amplificadora composta por TNF-α, IL-1β, IL-6 e GM-CSF. O TNF-α funciona como um integrador central dessas vias, enquanto a sinergia entre IL-17A e TNF-α potencializa a expressão de mediadores inflamatórios e o dano tecidual.

Um aspecto fundamental é o papel dual da IL-17A no intestino. Embora participe da inflamação, ela também contribui para a integridade da barreira epitelial, estimula reparo tecidual e atua na defesa antimicrobiana. Em um contexto de barreira já comprometida, como na doença de Crohn, seu bloqueio pode agravar a disfunção epitelial, explicando a piora clínica observada com terapias anti-IL-17, em contraste com doenças como a psoríase. Além disso, há interação dinâmica entre as vias inflamatórias, de modo que a inibição do TNF-α pode levar a uma compensação via IL-23, com expansão de células resistentes à apoptose, o que ajuda a explicar falhas secundárias terapêuticas e colocar a IL-23 como central no processo de perpetuação da doença.

O resultado final é um estado de inflamação transmural crônica sustentada por ativação imune persistente, amplificação citocínica e falha regulatória, culminando em lesão tecidual progressiva, fibrose, estenoses e formação de fístulas.

Hall da fama da Doença de Crohn:

ANTI-INTERLEUCINAS: UMA MUDANÇA DE PARADIGMAS

Durante muitos anos, o tratamento da doença de Crohn ficou essencialmente ancorado nos anti-TNF, especialmente no infliximabe e adalimumabe. Apesar de representarem avanços importantes, essas terapias sempre conviveram com limitações relevantes: perda secundária de resposta (ocorrendo em 23-50% dos pacientes durante o tratamento), imunogenicidade (com desenvolvimento de anticorpos antidroga), risco infeccioso, e eficácia variável em manifestações extraintestinais. Esses “domínios não atendidos” mantiveram a necessidade de novas abordagens terapêuticas mais abrangentes e duráveis.

Nesse cenário surge o ustekinumabe, com um racional mecanístico distinto ao atuar no eixo IL-12/23, mais a montante da cascata inflamatória. Diante disso, tornou-se clinicamente inevitável compará-lo diretamente com um anti-TNF consolidado. Então a Janssen Scientific Affairs (Johson & Johson), desejosa de ver sua nova molécula angariar espaço ante o adalimumabe, toma a dianteira e promove o primeiro head-to-head de biológicos para DC, vindo, junto com ele diversos outros explorando, também, a Retocolite Ulcerativa: SONIC, NORSWITCH e VARSITY.

1) A OUSADIA DA JANSSEN: SUAVUE study group

O estudo SEAVUE (Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease ) representa o primeiro ensaio clínico head-to-head comparando diretamente dois biológicos aprovados para DC em um desenho treat-through (sem retirada randomizada), fornecendo evidência robusta para auxiliar gastroenterologistas experientes em decisões clínicas sobre terapia de primeira linha biológica.

Trata-se de um estudo fase 3b, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com grupos paralelos e comparador ativo, conduzido em 121 centros de 18 países, incluindo exclusivamente pacientes com doença de Crohn moderada a grave virgens de terapia biológica.

Foram incluídos adultos com doença de Crohn moderada a grave (CDAI 220–450), com inflamação ativa obrigatória à endoscopia (úlceras; SES-CD ≥3), sem exposição prévia a biológicos e com falha ou dependência de terapias convencionais. Tratava-se de uma população com doença relativamente recente (mediana de 2,6 anos), em uso permitido de corticoide estável, mas sem imunomoduladores, configurando um cenário de monoterapia “limpo” para comparação direta entre ustekinumabe e adalimumabe.

Os pacientes receberam esquemas padrão (ustekinumabe IV seguido de SC a cada 8 semanas versus adalimumabe SC com indução e manutenção a cada 2 semanas), sem possibilidade de otimização de dose até a semana 56, com retirada obrigatória de corticoide após a semana 16. O desfecho primário foi remissão clínica na semana 52 (CDAI <150).

Os resultados mostraram eficácia semelhante: remissão em 65% com ustekinumabe versus 61% com adalimumabe na semana 52, e respostas precoces comparáveis na semana 16. Em pacientes que responderam inicialmente, houve tendência a maior manutenção de resposta com ustekinumabe. Os desfechos endoscópicos foram globalmente semelhantes. Em segurança, os perfis foram próximos, mas com vantagem discreta para ustekinumabe, incluindo menor taxa de infecções, menos eventos herpéticos, menos reações no local de injeção e menor descontinuação por eventos adversos. Não houve óbitos no período principal do estudo.

A interpretação desses resultados é óbvia: o estudo não demonstrou superioridade de uma estratégia sobre a outra em termos de remissão clínica sustentada, mas consolidou que mecanismos distintos podem levar a eficácia clínica semelhante, com perfis de segurança e tolerabilidade diferentes. Isso reforça a ideia de que a escolha terapêutica na doença de Crohn deve ser individualizada, considerando não apenas eficácia, mas também risco infeccioso, perfil do paciente, manifestações extraintestinais e trajetória da doença.

Em última análise, o SEAVUE não “substitui” o anti-TNF, mas redefine o cenário: pela primeira vez, um agente com mecanismo diferente se mostra competitivo de igual para igual em primeira linha biológica, ampliando de forma concreta o arsenal terapêutico.

O REVIDE DA ABBVIE: SEQUENCE study group

Este SEQUENCE study group (Risanquizumabe versus Ustekinumab for Moderate-to-Severe Crohn’s Disease) foi um estudo clínico de fase 3b que comparou diretamente a eficácia e a segurança dos medicamentos risanquiizumabe e ustequinumabe em pacientes com DC moderada a grave. A pesquisa focou em indivíduos que não responderam adequadamente ou apresentaram efeitos colaterais intoleráveis a terapias anteriores com anti-TNF.

a) Qual o racional por trás deste estudo?

Enquanto o ustequinumabe se liga à p40, bloqueando tanto a IL-12 quanto a IL-23, o risanquizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1 que se liga seletivamente à subunidade p19, inibindo apenas a IL-23.

Outra base que sustenta o interesse desse estudo é a existência de outro estudo semelhante – head-to-head – entre ustequinumabe e risanquizumabe na psoríase em placa moderada a grave.

Portanto, nada mais lógico do que tentar o mesmo na DC!

b) Por que bloquear apenas IL-23 pode ser melhor:

·       Preservação da imunidade protetora mediada por IL-12: A via IL-12/Th1 tem funções protetoras importantes, incluindo defesa contra patógenos intracelulares. Ao preservar a IL-12, os inibidores seletivos de IL-23 mantêm essa imunidade intacta enquanto bloqueiam a via patogênica predominante.

·       Funções temporalmente distintas: Estudos em modelos murinos demonstraram que IL-12 e IL-23 atuam de forma bifásica na inflamação intestinal — a IL-12 predomina nas fases iniciais, enquanto a IL-23 é o principal driver da cronicidade da doença.

·       Maior afinidade de ligação à IL-23: Estudos in vitro demonstraram que risanquizumabe e guselcumabe (outra anti-IL23, só que patenteada pela Johson & Johson) possuem afinidade de ligação à IL-23 aproximadamente 5 vezes maior que o ustekinumabe. Isso resulta em inibição mais potente da sinalização de IL-23.

·       Mecanismo adicional do guselcumabe (será que teremos um head-to-head entre risanquizumabe e o guselcumabe?): O guselcumabe se liga aos receptores CD64 nas células mieloides do trato gastrointestinal que produzem IL-23, resultando em maior potência funcional na neutralização da IL-23 diretamente na sua fonte celular.

Essa seletividade é central na hipótese do estudo, sugerindo que o bloqueio específico da p19 pode ser mais eficaz, possivelmente devido a uma maior afinidade do risanquizumabe ou ao fato de a IL-12 possuir funções protetoras no microambiente intestinal que seriam preservadas com essa abordagem.

c) O estudo em si:

No SEQUENCE, os critérios de inclusão exigiam pacientes de 18 a 80 anos com DC moderada a grave (Crohn Disease Activity Index – CDAI – entre 220 e 450) diagnosticada há pelo menos 3 meses, que tivessem apresentado resposta inadequada ou efeitos colaterais inaceitáveis a pelo menos uma terapia anti-TNF. Além disso, era necessária a confirmação de atividade endoscópica (Simple Endoscopy Score for Crohn's Disease– SES-CD – ≥ 6, ou ≥ 4 para doença ileal isolada) por leitura central. Foram excluídos pacientes com exposição prévia a qualquer terapia avançada que não fosse anti-TNF.

O estudo é chamado sequencial pois segue o procedimento de teste múltiplo de sequência fixa.

·       Primeiro passo: Analisou-se a não-inferioridade do risanquizumabe em relação ao ustequinumabe para a remissão clínica na semana 24. Essa etapa foi considerada essencial para apoiar a continuação do ensaio e permitir a avaliação subsequente da superioridade.

·       Segundo passo: Uma vez demonstrada a não-inferioridade, o estudo prosseguiu para testar a superioridade do risanquizumabe em relação ao ustequinumabe no segundo desfecho primário, a remissão endoscópica na semana 48.

·       A análise de não inferioridade para a remissão clínica na semana 24 foi realizada nos primeiros 50% dos pacientes, enquanto a superioridade endoscópica na semana 48 foi testada em 100% da população de intenção de tratar, demonstrando que o estudo possuía poder adequado para confirmar as diferenças estatisticamente significativas observadas, corroboradas por análises de sensibilidade consistentes

Os resultados principais demonstraram que o risanquizumabe foi não inferior ao ustequinumabe na remissão clínica na semana 24 (58,6% vs. 39,5%) e superior na remissão endoscópica na semana 48 (31,8% vs. 16,2%, P < 0,001). O estudo também mostrou superioridade em todos os desfechos secundários, incluindo remissão clínica na semana 48 e remissão livre de glicocorticoides.

d) Pontos de atenção (transcrevo aqui, em tradução livre, palavras de Sara Ghoneim num Podcast da Sociedade Americana de Gastroenterologia publicado em Agosto de 2024).

·       Estudo de desenho aberto: os pacientes sabiam se estavam recebendo risanquizumabe ou ustequinumabe, o que pode influenciar desfechos subjetivos como dor abdominal e hábito intestinal.

·       Avaliação endoscópica cega: os revisores estavam cegados para o tratamento ao avaliar cicatrização endoscópica, reduzindo viés nesse desfecho objetivo

·       Dose de manutenção: foi utilizada a dose mais alta de risanquizumabe (360 mg), em vez da dose de 180 mg + Limitação no braço do ustekinumabe: não foi permitido escalonamento de dose (ex.: intervalos de 6 ou 4 semanas), o que pode ter subestimado sua eficácia

·       Taxa de descontinuação: maior no grupo ustekinumabe (28%) versus risanquizumabe (10%)

·       Motivo da descontinuação: predominantemente por falta de eficácia no grupo ustekinumabe, o que pode impactar a interpretação dos resultados

·       Incerteza mecanística: não está claro se a superioridade do risanquizumabe decorreria do bloqueio seletivo da subunidade p19 ou de propriedades farmacológicas específicas (como melhor penetração tecidual).

·       Generalização limitada: a superioridade do risanquizumabe em doença de Crohn moderada a grave após falha de anti-TNF não pode ser extrapolada para retocolite ulcerativa.

E agora?

Homem, 26 anos, vem à consulta com sintomas de dor abdominal moderada, diarreia sanguinolenta com 4 dejeções ao dia com resto alimentar há 4 meses. Apresentou na colonoscopia que ulcerações aftosas em íleo terminal, algumas com 3cm, edema e eritema de mucosa de cólon ascendente e discreta nodularidade, sem estenoses ou fístulas evidentes. Ao exame histológico das úlceras identificado infiltrado inflamatório agudo às custas de neutrófilos infiltrando a lâmina própria e criptite com perda do epitélio e exsudato fibrinopurulento além de encurtamento das vilosidades ileais. Paciente negou queixas cutânea, oftalmológicas ou musculoesqueléticas no momento. O médico, após devido screening infeccioso inocente, então orientou uso de ustekinumabe. O paciente vem para segunda opinião.

REFERÊNCIAS:

1.     Baumgart DC, Le Berre C. Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med. 2021 Sep 30;385(14):1302-1315.

2.     Kochar B. SEAVUE: A Sea Change in Biologic Positioning for Crohn’s Disease. Evidence-Based GI April. 2023; 1-6

3.     Sands BE, Irving PM, Hoops T, Izanec JL, Gao LL, Gasink C, Greenspan A, Allez M, Danese S, Hanauer SB, Jairath V, Kuehbacher T, Lewis JD, Loftus EV Jr, Mihaly E, Panaccione R, Scherl E, Shchukina OB, Sandborn WJ; SEAVUE Study Group. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial. Lancet. 2022 Jun 11;399(10342):2200-2211.

4.     Dalal RS, Allegretti J. ICYMI: Vedolizumab is Superior to Adalimumab for Clinical Remission and Endoscopic Improvement of Ulceraativ Colitis. Evidence-Based GI April 2023; 7-10.

5.     Abraham C. Interleukin-23 p19 and Interleukin-12 p40, Head-to-Head, against Gut Inflammation. N Engl J Med 2024;391:275-277.

6.     Papp KA, Blauvelt A, Bukhalo M, et al. Risankizumab versus Ustekinumab for Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. New England Journal of Medicine 2017;376:1551-1560.